Επιστημη

Πρόγραμμα "Επιστημονικές μελέτες"

Συστηματικη μελετη των σχεσεων δομηΣ-λειτουργιαΣ διαμεμβρανικων μεταφορεων νουκλεοτιδικων βασεων ωΣ βαση του ορθολογικου σχεδιασμου νεων στοχευμενων αντιμυκητιασικων φαρμακων

Τμημα ΒιολογιαΣ, Σχολη Θετικων Επιστημων, Εθνικο και Καποδιστριακο Πανεπιστημιο Αθηνων

2011

Όλα τα κύτταρα έχουν ενσωματωμένες στη μεμβράνη τους πρωτεΐνες οι οποίες λειτουργούν ως ελεγχόμενες πόρτες που ανοιγοκλείνουν και μεταφέρουν, είτε προς το κυτταρόπλασμα είτε προς τον εξωκυττάριο χώρο, όλα τα αναγκαία μόρια και μεταβολίτες, αλλά και φάρμακα και άλλες συνθετικές ουσίες. Οι πρωτεΐνες αυτές είναι δυο βασικών κατηγοριών: μεταφορείς και κανάλια. Η σημασία των διαμεβρανικών πρωτεϊνών αυτών αντανακλάται στο ότι η ελαττωματική λειτουργία τους συνδέεται με τουλάχιστον 60 γενετικές ασθένειες, ενώ η δράση τους σχετίζεται με την πρόσληψη και την αποβολή φαρμάκων/αντιβιοτικών από τα κύτταρα.

Στο εργαστήριό μας, από το 1998 μελετάμε σε πρότυπα συστήματα μυκήτων (Saccharomyces cerevisiae & Aspergillus nidulans) τους μεταφορείς που είναι υπεύθυνοι για την εξειδικευμένη πρόσληψη πουρινών και πυριμιδινών, βιοχημικών ενώσεων απαραίτητων για τη ζωή των κυττάρων. Δημιουργήσαμε μια πληθώρα μεταλλαγών στους δυο βασικούς μεταφορείς πουρινών-πυριμιδινών (ονόματι UapA & FcyB), είτε κατόπιν ορθολογικού σχεδιασμού είτε με «τυχαία» μεταλλαξιγένεση και βρήκαμε μια σειρά αμινοξικών καταλοίπων που φαίνεται να επηρεάζουν την κυτταρική έκφραση, τη λειτουργία ή/και την εξειδίκευση των μεταφορέων. Στη συνέχεια, με υπολογιστικά προγράμματα μοντελοποιήσαμε την τρισδιάστατη τοπολογία των μεταφορέων και στη συνέχεια ανιχνεύσαμε τα σημεία πρόσδεσης των υποστρωμάτων (πουρινών & πυριμιδινών) και την πορεία μεταφοράς τους μέσα από το «σώμα» των μεταφορέων. Βρήκαμε ότι η γενετική λειτουργική ανάλυση υποστηρίζει και υποστηρίζεται πλήρως από την βιοφυσική ανάλυση της μοντελοποίησης των δομών των μεταφορέων.

Μέχρι πρόσφατα εθεωρείτο ότι οι μεταφορείς και τα κανάλια λειτουργούν με τελείως διαφορετικό τρόπο. Τα δικά μας δεδομένα ανατρέπουν τις μέχρι σήμερα εξηγήσεις και προτείνουν ότι ναι μεν οι μεταφορείς έχουν ένα βασικό κέντρο δέσμευσης υποστρωμάτων, προσβάσιμο είτε κυτταροπλασματικά, είτε εξωκυτταρικά, αλλά φαίνεται ότι υπάρχουν και ανεξάρτητες ελεγχόμενες μοριακές θύρες που ελέγχουν την πρόσβαση στο βασικό κέντρο δέσμευσης υποστρωμάτων. 

Τελική αναφορά

ΦΩΤΟΓΡΑΦΙΕΣ

Συντονιστής:

Διαλλινάς Γιώργος, Αναπληρωτής Καθηγητής, Τμήμα Βιολογίας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Μέλη Ομάδας:

Μικρός Εμμανουήλ, Καθηγητής, Φαρμακευτική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Αμίλλης Σωτήρης, Ερευνητής, Τμήμα Βιολογίας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Κωστή Βασιλική, Υποψήφια Διδάκτωρ, Τμήμα Βιολογίας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Κρυπωτού Αιμιλία, Υποψήφια Διδάκτωρ, Τμήμα Βιολογίας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Μυριανθόπουλος Βασίλης, Μεταδιδακτορικός Ερευνητής, Φαρμακευτική Σχολή, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών

Πανεπιστημιούπολη, Ζωγράφου

15701 Αθήνα

Τηλ.: 210 72 74 397

Φαξ: 210 72 74 065

secr@biol.uoa.gr

www.biol.uoa.gr

menuShadow